利尿剂是心衰治疗的基石药物，能够通过增加患者尿量使细胞外液容量降低，显著缓解症状，并对体液潴留起到控制作用。

然而，在临床上使用利尿剂时均可能在减轻水肿的目标尚未达到之前，出现利尿剂抵抗（利尿作用的减弱或消失）。那么，关于利尿剂抵抗该如何处理？来自南京市第一医院的张航教授进行了解答。

利尿剂的分类及特点

1. 袢利尿剂

袢利尿剂（包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼）适用于大部分心衰患者，特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者。

袢利尿剂剂量与效应呈S型关系，严重肾功能受损患者［eGFR＜15ml/（min·1.73m2）］需要增大剂量。

无严重肾功能受损时，呋塞米注射液的利尿作用相当于口服剂型的2倍（即静脉用呋塞米10mg＝口服呋塞米20mg）。

托拉塞米和布美他尼口服用药的生物利用度较高（80％～100％），受肠道淤血影响小，静脉和口服剂型药效相似。

图1 袢利尿剂的药效动力学

表1 常用口服袢利尿剂的特点

2. 噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂的利尿效果较袢利尿剂弱，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。

氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应（剂量－效应曲线已达平台期），再增量亦无效。

另外，在肾功能减退［eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）］的患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过80mg），噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。

3. 保钾利尿剂

钠通道阻滞剂氨苯蝶啶和阿米洛利的利尿作用弱，一般与其他利尿剂联合使用。

醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂。在临床上主要应用非利尿作用的低剂量醛固酮受体拮抗剂，以改善心肌重构，如螺内酯20mg或依普利酮25～50mg。要达到利尿作用，需要使用高剂量醛固酮受体拮抗剂，如50～100mg螺内酯。

依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，对性激素受体作用小，不良反应少。

4. 血管加压素V2受体拮抗剂

普坦类药物的代表药物为托伐普坦。托伐普坦不需要被分泌至肾小管腔内发挥作用，作用效率提高，利尿作用也不依赖于血钠和白蛋白水平。

托伐普坦在伴顽固性水肿或低钠血症的患者中疗效显著，对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损伤等高危人群，托伐普坦依然有效。

其被推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损伤倾向的患者。其不良反应主要为高钠血症。

5.碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶抑制剂主要作用于近曲小管，可抑制碳酸酐酶活性,代表药物为乙酰唑胺。

注：临床上常说的利尿剂抵抗多指袢利尿剂抵抗。

急性心衰患者利尿剂治疗的管理

图2急性心力衰竭的利尿剂治疗（呋塞米）

备注：i.v. = 静脉注射。a袢利尿剂静脉注射的最大日剂量：通常为呋塞米400-600 mg，但在肾功能严重受损的患者中可以考虑1000 mg。b联合利尿剂治疗是指在袢利尿剂基础上加作用于其他部位的利尿剂，例如噻嗪类、美托拉宗或乙酰唑胺。

表2 利尿剂在慢性心衰患者中的应用

图3 利尿剂阶梯式治疗

什么是利尿剂抵抗？

利尿剂抵抗是指在未完全控制患者水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。对于利尿剂抵抗，目前尚缺乏统一的诊断标准。

2019年欧洲共识提到应用利尿剂后2h尿钠＜50-70mEq/L和（或）最初6h每小时尿量＜100-150ml，表明利尿剂反应不佳。

我国2018年发布的《心力衰竭容量管理中国专家建议》指出，每日静脉应用呋塞米剂量≥80mg或等同剂量利尿剂，尿量＜0.5-1.0ml/kg/h；或满足如下标准时为利尿剂抵抗：

①尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80mg/d）仍持续存在淤血。

②尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2％。

③每天口服呋塞米320mg，但72h内尿钠排泄量＜90mmol。

利尿剂的机制

袢利尿剂应用可导致RAAS激活，引起远端肾单位肥大，从而导致利尿剂的醛固酮抑制，还会导致远端钠重吸收的增加，排泄减少，从而导致利尿剂抵抗，这时加用噻嗪类利尿剂患者可能有更好的获益。

图4 利尿剂机制

1. 利尿剂抵抗的全身相关机制

➤钠盐摄入过量：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收；

➤RAS系统、交感神经系统激活：钠重吸收增加；

➤过量使用血管扩张剂：会导致血管内血容量快速下降，平均动脉压下降，肾

血流量减少，肾小球灌注不足，进一步加重钠水潴留；

➤肾功能损伤：排钠量减少；

➤利尿后钠潴留：当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平，不足以抑制

Na-K-CI共转运体，随后几天会出现代偿性钠潴留；

➤酸性环境阻断有机酸离子转运体，减少利尿剂在功能部位发挥作用；

➤血浆蛋白减少，肠道吸收利尿剂障碍；

➤药物相关作用，如使用NSAIDs。

2.利尿剂抵抗的肾脏机制

图5 利尿剂抵抗的肾脏机制

利尿剂抵抗该如何处理？

在处理利尿剂抵抗前，应首先明确有效的利尿剂作用包括四步：

①摄入和口服药物的胃肠道吸收；

②运输到肾脏；

③分泌到肾小管；

④与转运蛋白的结合。

利尿剂治疗的总体目标是缓解充血的症状体征，并达到排钠负平衡。明确以下几点或有助于预防/改善利尿剂抵抗：

➤正确使用利尿剂（滴定方法）；

➤监测尿钠及尿量，及时发现利尿剂抵抗；

➤去除NSAIDs或阿司匹林等药物的影响；

➤饮食：心衰患者钠摄入量与利尿之间的关系似乎更为复杂，目前没有定论；

➤治疗合并症，积极去除诱因：纠正低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、低钠血

症、低蛋白血症、感染等，但临床改善利尿剂抵抗不显著。

1. 增加利尿剂剂量、改变给药途径

首选给负荷量，后持续泵注呋塞米，剂量10～40mg/h，确保尿量在150ml/h。通过这种方式可有效使肾小管始终维持稳定的血药浓度，保持持续利尿，并在一定程度上预防出现利尿剂抵抗情况。

2.换用其他利尿剂

40mg呋塞米、20mg托拉塞米、1 mg布美他尼的利尿效果相当。

3.联用利尿剂或换用其他利尿剂

2016年ESC指南建议，在袢利尿剂基础上，联合使用噻嗪类利尿剂或者螺内酯（Ⅱb类推荐）。2021年ESC指南对此进行了更新，建议对增加袢利尿剂剂量无反应的患者，联用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，以改善利尿剂抵抗（Ⅱa类推荐）。

4.使用增加肾血流的药物

理论上，小剂量多巴胺可改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但临床益处

上未明确，利尿效果尚存在争议，原则上可以尝试与小剂量多巴胺联合，若无

反应则应尽快停用。

使用重组人脑利钠肽（rh-BNP）：脑利钠肽能增强利尿剂的利尿排钠作用，而不降低肾小滤过率；并且抑制呋塞米对RAAS的激活。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》指出，应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽，以改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确（Ⅱb，B）。

5.提高血浆渗透压

①甘露醇

Trgal等的初步研究结果表明，联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注的疗效确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。

②高渗盐水

研究显示，应用高渗盐水可有效改善临床终点。

高渗盐水方案是每日2次1.4%-4.6%的高渗盐水150ml+呋塞米250mg静滴。

6. 心衰超滤

2018中国心衰指南指出，对于急性心衰高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿，且存在利尿剂抵抗的患者，可考虑超滤治疗（IIa，B）；

对于难治性终末期心衰患者通常有明显的水钠潴留和电解质紊乱，容易合并利尿剂抵抗。推荐的治疗措施为床旁超滤治疗，以减轻液体潴留（IIa，B）。

2018 ESC晚期心衰立场声明建议，晚期充血性心衰患者应早期开始超滤治疗，不必等到应用大剂量利尿剂或利尿剂治疗无效时使用。

➤给予患者2000～4000ml/d超滤量及120～200ml/min血流量，每天治疗6～10小时，每天1次。

➤心衰专用超滤设备主要用于脱水，不能有效清除肌酐等代谢终产物，也不能纠正高血钾等严重电解质紊乱。

结语

临床上提到的利尿剂抵抗大多数是指袢利尿抵抗，利尿剂抵抗的出现与其药理机制相关（如钠重吸收增加、利尿剂的刹车现象）。在处理利尿剂抵抗时，应按照心衰指南正确地使用袢利尿剂，或者交换应用三种袢利尿剂（同等剂量）。

在增加利尿剂剂量效果不显著时，还可联用其他类别的利尿剂。有循证医学证据的利尿剂包括噻嗪类利尿剂或螺内酯（利尿剂量）。若不能耐受或存在禁忌证，则可考虑加用美托拉宗、乙酰唑胺和托伐普坦。

如果仍然疗效不佳，则可考虑糖皮质激素、增加渗透压（高渗盐水、甘露醇）、增加肾血流（多巴胺、rh-BNP）和心脏超滤等治疗措施。

图6 利尿剂抵抗的处理

资料来源：南京市第一医院, 张航教授. 重症心衰患者合并利尿剂抵抗的处理. GW-ICC 2021.

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