作者：沈怡颖，于海霞，何晓艺，丁建平，杭州师范大学附属医院放射科
MRI已广泛应用于膝关节相关疾病的早期诊断及预后评估等，但膝关节中的许多结构由短T2成分构成，常规MRI序列难以采集其信号。目前，超短回波时间（ultrashort echo time,UTE）序列是无创性检测膝关节短T2组织的常用技术，随着对UTE序列的深入研究和应用，出现了UTE-T2*mapping、UTE-绝热自旋晶格弛豫时间（T1ρ）（adiabatic-T1ρ，Adiab-T1ρ）、UTE-磁化传递（magnetization transfer,MT）、酸性化学交换饱和转移（acidosis chemical exchange saturation transfer,acido CEST）-UTE等新成像技术。
不仅可以对膝关节短T2组织进行形态学成像，还可以对膝关节短T2组织的病理、生化等变化进行定量评估，有助于临床对肌腱、韧带、关节软骨及半月板病变的诊断和治疗。本文就UTE MRI在膝关节肌腱、韧带、关节软骨及半月板中的应用进展予以综述。
1. UTE在膝关节肌腱、韧带中的应用
膝关节的肌腱和韧带主要包括髌腱、股四头肌腱、前交叉韧带（anterior cruciate ligament,ACL）、后交叉韧带（posterior cruciate ligament,PCL）等。肌腱和韧带由Ⅰ型胶原（占干质量的65%～80%）、水及其他胶原、蛋白聚糖（proteoglycan,PG）和成纤维细胞组成，这些胶原蛋白嵌入在自由水、PG和糖胺聚糖组成的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）中，肌腱和韧带共同维持膝关节的结构、功能，其中胶原纤维在维持力学性能中起重要作用。
1.1 定性分析和定量测量
正常肌腱和韧带在常规MRI上仅表现为低信号，而UTE能够清楚地显示其纤维走行，并能够更加直观地观察纤维束的细微结构改变。肌腱和韧带在组织学上是不同的，尽管肌腱和韧带中的含水量相似（分别为60%～70%、55%～65%），但ACL比髌腱含有更少的Ⅰ型胶原和更多的Ⅱ型胶原。此外，肌腱中的胶原纤维束比韧带排列得更有序，而韧带中胶原纤维的直径往往比肌腱更小。
常规MRI难以识别ACL、PCL和髌腱的差异，而Okuda等通过UTE-T2*mapping序列测量ACL、PCL和髌腱的UTE-T2*值，结果显示髌腱的UTE-T2*值[（5.2±2.1）ms]显著低于ACL[（11.9±2.4）ms]和PCL[（8.3±2.1）ms]，表明UTE-T2*值可用于区分膝关节中的韧带和肌腱。
肌腱、韧带中的水由结合水和自由水组成，自由水位于交织的胶原蛋白束网络之间，具有较长的T2*值；而结合水的T2*值较短，与胶原蛋白、PG有关。单组分分析是一种描述信号衰变的可靠方法，假设每个体素中的MR信号仅由单个组件产生，无法区分短、长T2*成分，虽然单组分分析的扫描时间较短，重建算法更简单，但双组分分析肌腱、韧带内检测到2种不同的T2*成分。
近年多项研究表明，双组分分析为区分健康和患病髌腱提供了更好的诊断效能。此外，Papp等将布洛赫方程的分数阶扩展模型与常规模型进行了比较，应用单指数、双指数和分数阶拟合对体素T2*进行量化，结果显示分数阶拟合方法可以提高对比度，并使不同组织的轮廓显示更为清晰，表明分数阶拟合方法具有良好的成像效果。
1.2 病变的早期诊断和损伤程度评估
UTE-T2*mapping序列还可以对肌腱和韧带的病变进行早期诊断、程度评估。退化的肌腱、韧带表现为总含水量增高，胶原蛋白含量减少，胶原纤维结构破坏以及PG累积。Kijowski等对10名健康志愿者和11例髌腱病病人进行UTE-T2*mapping评估，测得健康志愿者髌腱的平均T2*值、快弛豫大分子结合水组分（T2*F）值、慢弛豫大分子自由水组分（T2*S）值、快弛豫大分子结合水组分分数（FF）分别为2.0 ms、1.5 ms、23.1 ms和79.5%，髌腱病病人的分别为3.1 ms、1.9 ms、22.3 ms和75.5%，髌腱病病人的FF值较低可能是由于胶原蛋白含量下降和退化肌腱含水量增加，T2*F值较高可能是微观结构上胶原纤维的破坏，从而减少胶原蛋白结合水的限制。
Hayashi等研究发现
1.3 机械性能和临床功能的评估
UTE-MRI还用于评估肌腱和韧带的机械性能及其临床功能。Malmgaard-Clausen等研究发现髌腱病病人的T2*值较健康者显著升高，且T2*值和弹性模量呈负相关，表明T2*值可提示肌腱的机械性能变化；该研究还显示T2*值与临床症状严重程度无显著相关性。而Breda等研究发现T2*值与髌腱病运动员临床症状的严重程度具有相关性，这可能是由于前者的研究对象仅针对早期肌腱病病人，临床症状并不显著，也与扫描参数不同有关。因此，肌腱和韧带的UTE-T2*值与临床功能的相关性尚需进一步研究。
Jerban等首次应用3D-UTE锥形采集序列评估ACL的力学性能，对13个人类ACL标本进行研究，弹性模量与Adiab-T1ρ值、大分子分数（macromolecular fraction,MMF）、磁化传递率（magnetic transfer ratio,MTR）和T2*值存在显著的相关性，其中较高的MMF和MTR表示机械性能较好的ACL中胶原蛋白、PG的含量较高，而较高的Adiab-T1ρ值和T2*值可能提示机械性能较差的ACL中含水量较高或大分子结构化程度较低。总之，UTE-MRI在肌腱和韧带机械性能评估中具有巨大潜力，有助于改进对肌腱和韧带损伤的检测。
此外，Breda等提出了一种可以识别髌腱中特定组织成分的方法，即基于双指数模型测量的短T2*成分含量，将髌腱分为大部分长T2*（0～30%短T2*）、大部分短T2*（60%～100%短T2*）和介于两者之间（30%～60%短T2*）3组髌腱亚区，并观察到这些具有相似T2*特征的髌腱亚区在视觉上分别与退行性组织、排列整齐的胶原蛋白及两者的交界部分非常吻合。T2*值的亚区量化有助于监测特定组织内与疼痛相关的肌腱水合状态，而无需进行有创性肌腱活检，对于未来关注治疗干预后的临床结果研究具有重要价值。
1.4 ACL移植体成熟度评估
近年有多项研究应用UTE-T2*mapping评估ACL重建术后移植体的成熟度，结果表明T2*值可以反映胶原结合程度、胶原纤维排列方式，进而提供传统TE序列所不能提供的客观可量化的证据。Warth等研究发现T2*值在术后1～6个月显著升高，可能提示ACL移植体的胶原基质紊乱，而T2*值在术后6～12个月内呈现下降趋势，则可能提示结合水比例增加，胶原组织逐渐成熟，移植体的结构变得相对稳定。
Yoshimizu等对10例ACL重建术病人在其术后6、9、12个月时分别进行UTE-T2*mapping成像，比较骨隧道内和关节内移植体的T2*值的纵向变化趋势，结果显示骨隧道内的T2*值在术后6～12个月内保持不变，显著低于关节内的T2*值，这提示移植体在骨隧道内的组织学成熟速度快于关节内。
因此，UTE-T2*mapping通过检测ACL移植体的T2*值，可以提示其结构稳定性随时间发生的变化，为确定ACL重建病人安全恢复运动的最佳时机提供依据。随着研究的进展，该技术将可用于评估手术技术、移植物、生物制剂和其他因素对ACL的潜在影响。
2. UTE在膝关节关节软骨中的应用
关节软骨由大量水、胶原纤维、PG以及少量软骨细胞组成。关节软骨是一种高度有序的结缔组织，可分为浅表层、中间层、放射层和钙化层（zone of calcified cartilage,ZCC）。ZCC是关节软骨和软骨下骨之间的重要界面，分别以潮线、黏合线与关节软骨、软骨下骨为界，具有运输溶质、传递力的作用。
ZCC反复受压则会出现微裂隙，进而血管侵入、潮线组织矿化，加剧软骨退化；在骨关节炎（osteoarthritis,OA）的早期发展阶段，ZCC和生长板重塑，ZCC中的细胞表达肥大软骨细胞表型，并分泌X型胶原，随后软骨基质矿化，潮线结构前移，软骨下骨发生异常，导致软骨变性。因此，研究ZCC的特征对于了解OA的发病机制、早期诊断具有重要意义。
2.1 定性分析和定量测量
由于矿物质含量高，ZCC具有短T2特性，常规MRI很难显示其结构，但ZCC在UTE-MRI上可表现为清晰的线样高信号。Du等使用双绝热反转恢复（dual adiabatic inversion recovery,DIR）技术反转和消除关节软骨浅层和骨髓脂肪层中的长T2组织的信号，从而可以对ZCC清晰成像，测得其T2*值为（1.0～3.3）ms。Liu等采用3D UTE-Cones序列对OA病人的尸体标本和正常人膝关节的ZCC进行定量评估，测得T2*值分别为（0.62～2.55）ms、（0.93～3.52）ms，分析尸体标本ZCC的T2*值下降可能是由ZCC的高度矿化引起。
Shao等使用UTE双组分分析测量关节软骨的T2*值，测得深层、钙化层软骨在体外的平均短T2*值为（0.80±0.05）ms，短T2*分数为（39.93±3.05）%；在体内的平均短T2*值为（0.93±0.58）ms，短T2*分数为（35.03±4.09）%；同时发现长T2*值和长T2*分数可使各层软骨均表现出显著的魔角效应，而短T2*值、短T2*分数的魔角效应不明显，这提示短T2*值、短T2*分数可作为软骨退化的生物标志物。因此，通过基于UTE序列对ZCC的成像及其定量研究有助于了解OA的发病机制并做出早期诊断。
2.2 早期病变的定量评估
旋转坐标系下的T1ρ对运动受限的水分子及其局部大分子之间的相互作用非常敏感，T1ρ值可以反映关节软骨中的PG含量。Wu等通过测量不同退变程度软骨的AdiabT1ρ值发现，该值与Kellgren-Lawrence（KL）分级和全器官MRI评分（whole organ MRI score,WORMS）评分呈显著的正相关。3D UTE锥形采集Adiab-T1ρ对轻度软骨变性的诊断阈值为39.4 ms，敏感度为80.8%，该技术能够区分轻度软骨变性（WORMS=1）和正常软骨（WORMS=0）。3D UTE锥形采集AdiabT1ρ对魔角效应不敏感，且扫描时间短，可以减少运动伪影，Adiab-T1ρ值可作为定量评估早期软骨变性的可靠生物标志物。
MT成像是目前评估软骨结构和生化成分的重要方法。MT定量参数包括MMF、MTR和大分子质子的T2值等。双池MT模型反映关节软骨中自由移动的水质子池和运动受限的大分子质子池之间的相互作用。Xue等通过3D UTE-MT成像的双池模型对健康志愿者和OA病人的全膝软骨进行体内评估，结果表明MMF与KL等级和WORMS评分均呈显著的负相关。因此，MMF可以作为定量评估OA病人软骨变性的潜在生物标志物。Yang等使用UTE-MT序列来检测健康志愿者和OA病人股骨软骨标本的MTR，与T2或T2*技术相比，MT技术明显降低了方向依赖性。也有研究表明对于早期软骨变性的检测，UTE-MT的诊断效能优于其他定量UTE技术。
2.3 临床功能评估
有研究发现细胞外p H值会影响软骨退变的过程，骨肌组织的酸化还可能导致OA的相关疼痛，研究中还发现以往临床上软骨、半月板的细胞外p H值只能在体外测量或使用有创方法体内测量，而acido CEST-UTE通过评估酰胺侧链和自由水之间的质子交换可以无创测量细胞外p H值。
Lombardi等研究还发现，acido CEST-UTE可以检测到有无OA的膝关节软骨、半月板和积液之间p H值的显著差异，OA病人的p H值较低，且p H值与膝关节损伤与骨关节炎评分（Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score,KOOS）呈显著正相关，p H值与视觉模拟疼痛评分（Visual Analogue Pain Score,VAS）呈显著负相关，表明acido CEST-UTE可以评估OA病人的膝关节功能和临床症状。因此，acido CEST-UTE的未来潜在应用方向是评估新技术的治疗反应，例如经新的抗炎药物、干细胞的关节内注射或富血小板血浆的关节内注射治疗后，评估软骨中所产生的炎症、酶和代谢变化。
3. UTE在膝关节半月板中的应用
半月板是位于胫股关节之间的半月状纤维软骨结构，分为内、外侧两部分，分别呈“C”和“O”形，具有吸收冲击、分配轴向载荷、协助关节润滑的作用，对保护膝关节的结构和功能起重要作用。半月板主要由水、胶原纤维、蛋白多糖组成，其中存在6种纤维组，包括覆盖半月板表面的网状纤维、片状层、周向纤维、径向纤维、垂直纤维和周向纤维周围的网状纤维。根据血供情况将半月板分为周围血管化的红区、中间过渡部分的红白区、中央无血管的白区。相较于无血管区，红区半月板的撕裂更容易愈合。
3.1 定性分析和定量测量
在常规MRI上易将半月板周围的膝横韧带、板股韧带、腘肌腱误认为是半月板的损伤，而在UTE-MRI上，正常半月板表现为高信号，其发生撕裂、退化时信号降低，因此对病变的诊断不易受周围组织的干扰。Bae等分别使用SE T2和UTE T2*技术评估正常、退化和撕裂半月板，测得正常半月板、退化半月板和撕裂半月板的UTE T2*值分别为（3.6±1.3）ms、（7.4±2.5）ms和（9.8±5.7）ms；与SE T2值相比，UTE T2*值能够区分上述三类半月板，并且与组织病理学存在相关性。因此，UTE-T2*mapping有助于早期识别半月板的损伤。
3.2 早期病变的定量评估
T1ρ值可以反映组织内水分子与蛋白多糖大分子之间的相互作用。Du等测得健康志愿者半月板的平均UTE-T1ρ值为（7.98±1.43）ms。此外，Chang等研究发现当PG含量减少时，UTE-T1ρ值将增加，这表明UTE-T1ρ值的测量可以无创地检测和量化半月板退变的严重程度。由于T1ρ值和T2值的测量易受魔角效应的影响，有研究者应用3D UTE锥形采集MT成像评估健康受试者、OA病人的MMF、MTR，结果显示相较于健康受试者，OA病人的MMF、MTR较低，且MMF、MTR与WORMS评分呈显著负相关，研究结果表明MMF、MTR是评估半月板变性以及区分不同程度OA的可靠生物标志物。
3.3 钙化评估
半月板钙化可见于退行性疾病、创伤、焦磷酸钙晶体（calcium pyrophosphate crystal,CPP）沉积病，由于钙化成分和半月板的T2值都较短，常规MRI无法进行区分，而UTE序列可为高信号的半月板与低信号的钙化成分提供明显对比。Omoumi等通过UTE序列对半月板钙化进行形态学评估，可以观察到点状、线性、球状3种不同形态的钙化成分，并且发现钙化成分的T2*值显著低于周围组织，研究表明UTE可以清晰地显示半月板钙化并进行定量评估。此外，Finkenstaedt等研究发现在UTE-MRI上表现为低信号的CPP大部分（92%）分布在无血管的白区、红白区，且半月板的UTE-T2*值与硬度呈显著负相关，表明UTE-T2*值可作为评估受CPP影响半月板的硬度的合适指标。
4.小结
UTE技术已应用于观察膝关节短T2组织的正常结构，通过定量参数分析膝关节短T2组织的内部结构和机械性能，还可以早期诊断相关疾病及评估临床治疗疗效。但UTE技术在临床应用上尚存在一些不足之处，如易受魔角效应影响、扫描时间长等问题。随着UTE新技术的发展，相信这些问题将得以解决，UTE技术将越来越多地应用于膝关节的定性、定量研究。
来源：沈怡颖,于海霞,何晓艺等.MRI超短回波时间序列在膝关节中的应用进展[J].国际医学放射学杂志,2023,46(02):207-211.
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